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一酸化窒素の可能性とは?

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一酸化窒素フォーミュラ
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一酸化窒素の可能性とは?

選択的肺血管拡張薬:現在の使用と治療の可能性

1987年に一酸化窒素(NO)が内皮由来血管拡張薬分子として認知されて以来、NO研究の分野は生物医学研究の多くの分野を包含するように拡大してきました。NOが全身の重要なシグナル分子であることは、今では十分に確立されています。選択的肺血管拡張薬としてNOを吸入した治療可能性は、1991年に肺高血圧症のラムモデルおよび肺高血圧患者において示唆された。1,2NOは血液中に拡散するヘモグロビン(Hb)によって清掃され、それによって急速に不活性化されるため、吸入NOの血管拡張効果は肺に大きく制限される。これは、全身血管拡張および重度の全身性動脈低血圧を引き起こす可能性のある静脈内注入血管拡張薬とは対照的である。

最近のデータは、吸入NOが様々な疾患に適用できることを示している。例えば、研究は、吸入NOが肺血管床の血管拡張能力を決定するための安全かつ効果的な薬剤であることを示唆している。本稿では、吸入NOの薬理学と生理学をまとめ、心血管・呼吸器疾患の治療、評価、予防に対する吸入NOの現在の利用状況を振り返る。

吸入NOの薬理生理学

NOガスの化学
NOは、水にわずかに溶解するだけの無色無臭の無臭ガスです。3NO およびその酸化副産物 (例: NO2および N2O4)は、内燃機関、タバコの燃える噴石コーン、および雷雨の大気中の窒素の部分的な酸化によって生成されます。医療グレードのNOガスは、慎重に制御された条件下で生成され、純粋な窒素で希釈され、酸素がない状態で保存されます。ウィリアムズの最近の記事4NOの化学のレビューを提供します。

気道における治療対内因性NO濃度

肺高血圧症の治療における吸入NOの初期の研究は5〜80ppmの濃度を使用したが、それ以来、濃度>20 ppmは、ほとんどの患者で追加の血行力学的利益をほとんど提供していないことが認識されている。急性呼吸不全の一部の成人では、酸素化を改善するために必要な吸入NOの有効濃度は10ppbと低くすることができる。5,6注目すべき点は、呼吸したヒト呼吸においてNOが検出された。正常ヒトにおける呼気NOの大部分は、鼻細菌叢(25〜64ppb)に由来し、口、気管、遠位気道(1~6ppb)の濃度が低い。5,7

作用機序

吸入後、NOは肺血管の舌下平滑筋に肺胞-毛細血管膜を横切って急速に拡散し、可溶性グアニレートシクラーゼを活性化する(図1)。この酵素は、NOの生物学的効果の多くを媒仲介し、GTPからcGMPへの変換を担当する。cGMPの細胞内濃度の増加は、いくつかのメカニズムを介して平滑筋をリラックス.cGMPの生理学的作用は、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ(PDE)または細胞からのエクスポートによってGMPへの加水分解によってその合成の領域に限定される。報告された11のPDEアイソザイムのうち、PDE5は平滑筋で最も活性なcGMP加水分解PDEであると考えられている(レビューのために、Rybalkinらによる研究を参照してください。8).PDE5はcGMPに対して高い親和性を有し、ザプリナスト、シルデナフィル、およびベルデナフィルなどの化合物によって選択的に阻害される。

その肺血管拡張効果に加えて、吸入NOは肺にいくつかの他の効果を有する。例えば、吸入NOは気管支拡張を引き起こすことが示されている9,10そして抗炎症を有する11および抗増殖性12効果。

NO吸入による換気灌流マッチングの強化

換気と血流の肺内分布[換気灌流(V〜)分布]は、経肺酸素化の効率の主要な決定要因であり、全身動脈血中の酸素の分圧を決定する(Pao2).正常な肺では、低酸素張力は低酸素領域の血管床を収縮させ、より良い換気と酸素のより高い肺胞内部分圧で肺領域に向かって血流を再分配する。吸入NOは、一部の疾患では血管運動のトーンが上昇している換気の良い肺領域への血流を増加させることによって、このメカニズムを強化する。吸入NOのこの血管拡張効果は、静脈内投与された血管拡張薬とは対照的である。このような静脈内薬剤は、非換気肺の領域を含む肺血管系のびまん性拡張を生じ、それによって肺内シャントを増加させ、Paoを減少させる2 (図 2)。肺内シャントおよび酸素化を減少させる吸入NOの有益な効果は、急性呼吸窮迫症候群の患者で実証されている。13,14

吸入NOの代謝運命

吸入後、NOは血流中に拡散し、オキシヘモグロビンと急速に反応してメテモグロビン(metHb)と硝酸塩を形成し、デオキシヘモグロビンを用いて鉄ニトロシルHbを形成する。注目すべき点は、最近の報告は、地域血流および酸素送達の調節に寄与し得るNO生理活性の保存と安定化における血管内NO由来分子に対する可能な役割を記述している。15,16吸入NOのほぼ70%は、尿中の硝酸塩として48時間以内に排泄される。17硝酸塩の血中濃度は、80ppm NOの呼吸中に4倍に増加することが報告されている。15

吸入NOの臨床応用

新生児の肺高血圧症

新生児の肺高血圧症は、特発性または動脈管、肺炎、胎内吸引、未熟児、または肺形成不全の早期閉鎖に関連している。18肺高血圧症の多くの乳児では、特許性動脈管および孔状楕円を横切る静脈血の右から左へのシャントは重度の全身性低酸素血症を引き起こす。他の患者では、これらの血管管の閉鎖は、右側心不全および全身性低血圧を引き起こす。高レベルのインスピレーションを受けた酸素、アルカロシス、静脈内血管拡張薬による治療は、一部の乳児では肺高血圧を改善するが、多くはそうではない。体外膜酸素化(ECMO)療法は、肺高血圧症を有する一部の乳児の救命である;しかし、それは高価で侵襲的であり、重要な罹患率に関連しています。

急性肺高血圧症の換気新生児動物では、吸入NOは全身性低血圧を引き起こすことなく肺血流を急速に増加させる。19,20吸入NOによって誘発される選択的肺血管拡張の同様の観察は、敗血症、肺形成不全、または炎症によって引き起こされる肺高血圧を有する換気された新生児動物で行われている。21–24肺高血圧症の重度の低酸素症児では、吸入NOは全身性低血圧を引き起こすことなく動脈酸素緊張を急速に増加させる。25,26無作為化対照研究は、NO吸入が動脈酸素レベルを安全に改善し、ECMO療法の必要性を減少させることを実証した。27,28これらのデータに基づいて、米国食品医薬品局は、肺高血圧症の臨床的または心エコー的証拠に関連する低酸素呼吸不全を有する新生児の治療のための吸入NOの使用を承認した。

新生児の慢性肺疾患の予防

高周波換気や外因性界面活性剤などの高度な人工呼吸器や医療療法は、早期産児の呼吸ケアに伴う気道損傷を減少させるが、慢性肺疾患の発生率は依然として高く、原因重要な罹患率。実験データは、NOが血管細胞増殖を減少させ、慢性NO吸入が新生児肺で観察される肺血管疾患を減少させる可能性があることを示している。12,29最近、単一のセンターで無作為化されたプラセボ対照臨床研究は、7日間のNO吸入が未熟児の慢性肺疾患を予防することを実証した。30

新生児の吸入NOの安全性と費用対効果

大規模な臨床試験は、NO吸入が新生児の低酸素期において安全であることを実証した。吸入NOは、肺疾患を有する児における臨床的に明らかな出血と関連していない。早期産児では、吸入NOは脳室内出血の発生率を増加させないことを示唆している。30–33

いくつかの研究は、NO吸入がECMOの必要性を減少させるので、部分的に低酸素呼吸不全の新生児を治療するための費用対効果の高い治療法であることを示しています。34,35

吸入NOの診断利用

心臓カテーテル検査室における肺血管反応性検査

肺高血圧患者における血管拡張剤に対する陽性反応の実証は、有利な長期臨床結果と相関する。36静脈内プロスタサイクリンおよびカルシウムチャネル遮断薬を含む多くの血管拡張薬は、心臓カテーテル法の間に診断検査に使用されているが、これらの薬剤の全身投与は重篤な低血圧を生じることができ、増加した肺中右から左へのシャント、および死亡。37,38対照的に、最近の研究は、NOを安全かつ効果的に小児の肺血管拡張の容量を評価することを示しています39成人患者40,41全身性低血圧を引き起こさずに肺高血圧症と医療血管拡張薬療法への応答性を予測します。.42例えば、肺動脈圧または肺血管抵抗性(PVR)の>20%減少は、ニフェジピンなどの経口血管拡張薬に対するその後の応答を正確に予測する。38,432000年の調査によると、小児心臓専門医の94%が、心臓カテーテル検査室で肺血管反応性の検査に有用であると考えている。44

吸入NOによる周術期肺高血圧症の治療

先天性心疾患

術後肺高血圧の危機は、先天性心疾患の手術後の罹患率と死亡率の重要な原因である45内皮機能障害に起因する減少したNO産生によって沈殿させ得る。46吸入NOは先天性心疾患の術後肺高血圧を改善することが報告されている47術後ECMOの必要性を減らすために.48無作為化二重盲検研究では、ミラーと同僚49先天性心臓手術を受けている高リスク児における吸入NOの予防的使用の効果を調べた。彼らは、プラセボと比較して、外科手術の直前まで10ppmNOを連続的に吸い込んだ乳児は、肺高血圧の危機が少なく、排泄の適格性が短かったと報告した。

心臓移植

心臓移植レシピエントにおける肺高血圧は、右心不全および早期死亡の主な原因である。急性右心室(RV)障害の管理における目標は、全身血圧の維持およびPVRを減少させることによるRVアフターロードの減少を通じた冠状灌流の保存を含む。50吸入NOは、選択的にPVRを減少させ、心臓移植後のRVストローク作業を増強するために患者の小さなグループで示されている。51

左心室アシスト装置の挿入

RV機能障害は、左心室補助装置(LVAD)の挿入後に患者の20%〜50%で起こる。52RVがLVADに十分な量の血液を送り出す能力は、PVRの影響を受けるRVおよびRVアフターロードの本質的な収縮性に重大に関連している。PVRは通常、長年にわたるうっ血性心不全患者において上昇し、心肺バイパスの影響によって術後期の早期にさらに増加させることができる。RVアシスト装置の注入前に吸入NOの試験が推奨されるのは、吸入NOに対する敬礼応答がある場合、この侵襲的処置が回避され得るからである。53無作為化された二重盲検試験では、アルゲンツィアーノと同僚54肺高血圧症のLVADレシピエントにおける吸入NO(肺動脈圧の低下およびLVADフローの増加)の血流力学的利点を実証した。

虚血再灌流損傷を治療するために吸入NO

虚血再灌流損傷は、肺移植後の早期移植不全の主な原因の一つである。吸入NOは、前臨床における肺および他の器官における虚血再灌流損傷を減衰することが示されている55臨床研究で.56,57しかし、最近の無作為化プラセボ対照研究では、再灌流後10分間に20ppmNOを吸入しても、肺移植後の患者の生理的または臨床的結果に影響を及ぼさないことが実証された。58

吸入NOおよび急性呼吸窮迫症候群

重症急性呼吸窮迫症候群患者の初期の臨床研究では、吸入NOは選択的肺血管拡張を産生することが示されている。13肺毛細血管圧を低下させる59肺血管トランストランストランスフラックスと、60そして酸素化を改善する。13しかし、その後の臨床試験では、期待外れの結果が報告されました。吸入NO療法は、2つの単一センターパイロット試験における換気支援または死亡率の持続時間に影響を及ぼさなかった61,62そして3つのマルチセンターランダム化試験で。63–65急性呼吸窮迫症候群で死亡するほとんどの患者は多臓器不全に罹患しているため、吸入NOなどの肺選択的療法の有益な効果が全生存率を変化させる可能性は低い。

慢性閉塞性肺疾患

重度の慢性閉塞性肺疾患(COPD)は、肺高血圧症および低酸素血症によってしばしば複雑になる。COPDの全身性低酸素血症は、主にV/ミスマッチによって引き起こされ、肺内右から左へのシャント(急性呼吸窮迫症候群のように)によって引き起こされる。最近の無作為化比較試験は、携帯用吸気パルス装置を介して3ヶ月間の補足酸素と吸入NOの併用が、補助酸素単独よりも肺血液力学の改善を引き起こし、COPD患者の酸素化を悪化させないことを実証した。66

吸入NOの毒性と副作用

低レベルのNOの吸入は安全であるように見える。主な臨床毒性はNOの形成によるものである2そしてメトヘモグロビン血症。吸入NOの毒性学のレビューが最近発表された。67

二酸化窒素とメトヘモグロビン血症

NOの形成2NO呼吸中はNO濃度に依存し、吸気酸素濃度(Fio2)、およびこれらのガスの滞留時間。68気道反応性の増加は、1.5 ppm NOまでの暴露後にヒトで報告されている2.69より高い吸入NOで2用量,肺水腫は主要な毒性効果である70そして死につながる可能性があります。71モデル肺と市販の人工呼吸器を用いたシミュレーションでは、NO220 ppm での NO 吸入中は、Fioを使用しても最小 (<0.7 ppm) のように見えます295%の。72 吸入NOはHbと組み合わせてニトロシルヘモグロビンを形成し、これはmetHbに急速に酸化される。鉄からのNOの取り込みと放出の速度(Fe2歳以上) Hbは105- 10まで6-酸素の2倍大きい。組織低酸素症は、過剰な循環metHb濃度で産生され得る。67酵素metHbレダクターゼは、赤血球中のmetHbをHbに急速に変換する。 血中metHb濃度とインスピレーションNO2濃度は、吸入NOの臨床投与中に頻繁に監視される。有意なメトヘモグロビン血症またはNO2形成は用量 ≤80 ppmでNOを呼吸する患者では稀である(スチューデルらのレビューを参照)73). リバウンド肺高血圧症 吸入NOの突然の中止は、重度のリバウンド肺高血圧症、肺内右から左へのシャントの増加、および減少したPaoを引き起こす可能性があります2.13吸入NOによる内因性NO合成および/または高いエンドセリン-1レベルのダウンレギュレーションがこのリバウンド現象の一部に関与することが示唆されている。74,75正確な基礎的メカニズムは解明されたままであるが、肺高血圧のリバウンドを避けるために、吸入NO濃度のゆっくりと段階的な減少が推奨される。 LV充填圧力の増加 吸入NOは心不全患者において選択的肺血管拡張薬であることが実証されているが、呼吸NOは重度のLV機能障害を有する患者におけるLV充填圧力の上昇を伴うことが多かった。37,76研究者は、NO呼吸で発生するLV充填圧力の上昇は、比較的非準拠のLVへの充填の増強によるものであり、負のイノトロピック効果によって引き起こされないことを学びました。77,78それにもかかわらず、吸入NOが肺血管拡張を引き起こす可能性を認識することが重要であり、失敗したLVを圧倒し、それによって肺水腫を産生する可能性がある。79 NOの配信と監視 NOは、フェイスマスク、鼻カニューレ、または気管内チューブを介して送達された場合に安全に吸入することができる。理想的な吸入NO配信装置は、呼吸とNOの最低の生産と同期した配達を必要とする2完全な監視能力(高低アラームとNO、NOの正確な監視)で使用するのは簡単でなければなりません2、および O2).80これは、いくつかの市販のシステムで達成することができます。いいえといいえ2化学発光装置によってより正確に測定され、電気化学検出器は吸入NOおよびNOを測定するのに十分であることが証明された2レベルおよびいくつかの臨床配達システムの統合された部品である。 今後の方向性 無作為化臨床試験は、吸入NOの生理学的利益が前臨床試験によって示唆され、制御されていない様々な臨床状況を治療する上で、吸入NOの役割のより正確な定義につながることは間違いなく臨床試験。多施設では、吸入NOの診断使用や成人心臓手術後の術後肺高血圧症の治療など、いくつかの分野で無作為化臨床試験が必要である。51 ほとんどの患者は比較的短期間(数時間から数日)NOを呼吸するが、吸入NOの長期使用は、肺高血圧症の限られた数の歩行患者において報告されている。81,82肺線維症,83および COPD を使用します。66この点で、肺におけるNOの短い半減期を薬理学的に延ばすることは魅力的な戦略である。ザプリナストおよびシルデナフィルなどのPDE5の阻害剤は、吸入NOの肺血管拡張作用を増強および/または延長する。84–86なお、シルデナフィルは、肺高血圧症患者において選択的肺血管拡張薬であることが示されている。86–88PDE阻害剤の効果の探索単独および吸入NOとの組み合わせでさらなる研究を保証する。 ここ数年、吸入NOの肺外効果を裏付けるデータが蓄積されている。例えば、吸入NOは、いくつかの種において血小板活性化を控えめに阻害するように見える89,90好中球媒介性虚血再灌流傷害を減衰させる。55NOの生物学的利用能の低下は鎌状赤血球病の病因に寄与し得るが、吸入NOは、この疾患の経過を調節することが示唆されている。91この点で、鎌状赤血球病患者における吸入NOによる血管閉塞性危機の治療は有望な治療法となり得る。無作為化された二重盲検プラセボ対照試験の予備的結果は、鎌状赤血球疾患の小児患者における急性血管閉塞性危機における疼痛の強度および持続時間を減衰させる際に吸入NOの有益な効果を実証した。92 結論 吸入NOは、真に選択的な肺血管拡張を産生する最初の血管拡張剤である。小児及び成人の様々な疾患において、吸入NOの生化学、生理学、副作用、臨床効果を分解するために、多数の実験室および臨床研究が行われている。ほぼ同時に、吸入NOの臨床使用が広く普及している。過去14年間、吸入NOは、世界中の何万人もの小児および成人患者の肺高血圧および低酸素血症を治療するために使用されてきた。多くの人にとって、それは救命です。吸入NOの実験的使用は、移植された肺および鎌状赤血球の危機の急性拒絶として多様な疾患を研究し、治療するためのユニークで魅力的なアプローチであり続けています。この複雑な分野の評価では、特定の疾患状態の単一の研究によって我々の見解が着色されないことが重要である。ほとんどの医学の進歩と同様に、それは最終的に多くの疾患のための私たちの治療武装センターでNO吸入療法の場所を決定する臨床研究の広範な体の蓄積です。 ロバーツ博士は、吸入された一酸化窒素ガスを販売するイノセラピューティクスの科学諮問委員会のメンバーです。ロバーツ博士は、会社によってこの活動に対して補償されていません。マサチューセッツ総合病院は、AGAリンデの一部門であるINOセラピューティクスにライセンスを取得している一酸化窒素吸入の使用をカバーする特許を所有しており、ザポール博士はロイヤリティの一部を受け取っています。